文献速递 | 二代及三代药物交替,治疗携带EGFR敏感突变的患者

2022-05-08  肺癌

体外研究发现,同时接受二代及三代药物治疗的细胞株中,并未出现C797S突变及T790M突变,这提示两者的轮换治疗可能延长患者耐药。尽管理论可行,但临床数据并不支持这一治疗策略。


对于携带EGFR敏感突变的患者,一代靶向药物是标准的治疗选择。但患者可以因出现T790M突变等导致药物耐药,二代药物不可逆的与胞内段的酪氨激酶域进行结合,也是这部分患者一线标准治疗选择之一,但二代药物并不能够克服T790M突变这一耐药机制。第三代TKI类药物可以与突变性EGFR更特异性的结合,从而拥有更好的疗效及安全性。

在III期临床研究中,一代和三代TKI类药物治疗携带EGFR敏感突变的患者中位PFS分别为18.9个月和10.2个月。三代药物常见的耐药机制为C797S突变,这一突变可导致靶向药物无法与受体进行结合。既往体外研究发现,阿法替尼和奥希替尼可能互补,因为在接受奥希替尼治疗的细胞株中,诱导出了克隆性C797S突变,在接受阿法替尼治疗的细胞株中诱导出了T790M突变,但是对于同时接受两者治疗的细胞株中,并没有出现T790M及C797S突变,这提示,两者联合应用可能会给患者带来额外的治疗效果。但考虑到两款药物联合可能存在的不良反应,由此二代和三代药物间断交替治疗成为可能的治疗选择。

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为了在临床患者中回答这一问题,来自日本的学者设计了一项前瞻性、单臂、II期临床研究。该研究共在27家日本中心进行,符合入组标准的患者如下:组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者,携带19del或21L858R突变,既往未接受过系统治疗,无症状的脑转移患者允许入组。符合入组标准的患者给予80mg,口服,每日一次的奥希替尼治疗,8周以后改为阿法替尼20mg,口服,每日一次,每8周轮替,直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。阿法替尼的治疗剂量选择,参考既往在日本进行的临床试验,但允许责任医生根据病人实际情况上调治疗剂量。

研究的主要终点为12个月的PFS率,次要终点为中位PFS、OS及ORR。研究每8周进行一次疗效评估,研究假设12个月的PFS率为77%,60%的置信区间下限不得低于64%,把握度设定为80%。

最终,共计46例患者入组,其中13例患者基线有脑转移。2例患者接受了增加剂量的阿法替尼治疗。20例患者出组后接受了EGFR-TKI治疗,另有10例患者接受化疗联合或不联合免疫检查点抑制剂治疗。

疗效来看,首次数据分析时,中位随访时间14.5个月,30.4%的患者出现终点事件,12个月PFS率为70.2%,60%的置信区间下限为63.9%,虽然与64%非常接近,但仍被认为未达到研究终点。随后,研究继续进行随访,第二次锁库时,全组中位随访时间为25.7个月,中位PFS为21.3个月,24个月OS率为50%,ORR为69.6%,包括两例CR。亚组分析发现,26例携带19del的患者,12个月PFS率为58.6%,中位PFS为23.6个月;20例携带L858R突变的患者,ORR为84.7%,中位PFS为20.8个月。

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🔺 全组患者及不同突变类型患者的PFS


基于外周血的基因检测发现,TP53突变状态并不影响患者疗效,43.5%的患者携带TP53突变,携带与不携带TP53突变的患者,中位PFS分别为20.5个月和25.8个月,P=0.38,差异无统计学意义。

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🔺 P53共突变对患者疗效的影响


安全性来看,全组分别有26.1%和28.2%的患者因不良反应降低奥希替尼及阿法替尼的治疗剂量。9例患者因不良反应导致治疗中止,3例患者出现3度及以上肺炎。

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🔺 患者的安全性数据


作者认为,对于初治携带EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者,二代药物与三代药物轮替治疗并未达到其主要研究终点。


▌参考文献:

DOI:10.1016/j.lungcan.2022.04.004

(本文来源于:《肿瘤瞭望》)

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