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PD-1单抗怎么选?这份攻略告诉你 !

2020年07月30日 13:52 觅健



吴一龙教授:“免疫治疗有一个非常特别的地方,我们看到一部分肿瘤病人是可以治愈的。”[1]

美国国立癌症研究所SEER数据库显示,在免疫治疗出现前,晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率不足5%[2],而免疫治疗的出现,让这个原先的“不治之症”有了更多被治愈的可能。

两项发表在世界最顶级杂志的研究(KEYNOTE-001和CheckMate-003)均显示:晚期非小细胞肺癌患者二线经帕博利珠单抗/纳武利尤单抗单药治疗后5年生存率达到16%,为传统化疗方案的3倍![3]

KEYNOTE-001研究同时显示,一线接受帕博利珠单抗单药治疗的肺癌患者5年生存率更高,可达到23.2%,其中PD-L1表达≥50%的患者的5年生存率更是高达29.6%![3]

肿瘤免疫治疗的表现如此优秀,很多觅友都想赶紧用上,但在选择药物时却出现了幸福的烦恼。

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目前,国内上市的免疫治疗PD-1/PD-L1单抗药物共有8种,其中,度伐利尤单抗和阿替利珠单抗是PD-L1单抗,其余均为PD-1单抗[4,5]。该怎么选择适合自己的药物?觅友有很多疑惑,而这里面的讲究也的确不少!

稳住,别慌!科普君帮大家整理了一些参考攻略,教大家几招实用、管用的“绝招



第一招:从长计议

PD-1/ PD-L1最大的优势是长期生存

评估治疗费用建议参考年治疗费用


讲到治疗费用,科普君想起前段时间的一种说法:“患者只需要进行不到1年的免疫治疗,就能取得显著的生存获益,极大降低治疗费用”[6]。这一说法的理由是在一些临床试验中,很多患者在使用免疫药物4.9至7.4个月后就因为各种原因停药了。这种说法鼓励患者用大约7个月的时间来计算免疫治疗这笔账,然而,这其实存在非常严重的误读。


为什么会出现误读呢?由于免疫治疗并非人人都有效,在临床试验中,部分患者在短暂的使用后,就因为疾病进展、不良反应等原因停药了。可见,总体人群的“中位治疗时间”掺杂着免疫治疗的“试错成本”,正是这些没有取得长期生存获益的患者拉低了总体人群的中位治疗时间,但不能代表取得长期生存获益的患者的用药时间[7]


看这位觅友就用药超过两年!

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划重点:

在免疫维持治疗研究得比较透彻的肺癌领域,目前国内外肺癌诊疗指南推荐:若使用PD-1/PD-L1单抗4~6周期后无进展,一线治疗的患者推荐免疫药物维持2年(III期患者可仅维持1年),二线治疗的患者维持治疗直到疾病进展[8,9]


要用两年,甚至更久?觅友们肯定要头大了!长期治疗的价格一定不菲吧?科普君在这里要告诉大家,那可不一定!

目前,信迪利单抗是唯一进入医保目录的PD-1单抗,大幅降低了患者的用药负担,但是医保覆盖的适应症仅限于复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤。

但可喜的是,所有PD-1/PD-L1药物都推出了相应的用药援助政策(慈善赠药),更加可喜的是部分药物援助政策不限制适应症。当然,我们最期待的,还是未来有更多免疫治疗药物早日进入医保,获批更多适应症。


划重点:

根据医保和慈善政策,科普君给大家做了一个年治疗费用的整理。


表1:国内PD-1/PD-L1抑制剂年治疗费用一览(接受慈善援助/医保的情况下)[10]

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点击查看大图


 

第二招:心中有数

“疗效第一”

PD-1/PD-L1药物各不相同

中国人群数据十分关键


科普君发现,觅友们选择治疗药物时常常走向两个极端:一部分觅友对价格比较敏感,倾向于选择最便宜的,觉得“都是PD-1单抗差别不大”;一部分觅友则一味追捧进口药,觉得“进口药闭着眼睛选就对了”。其实,无论哪种观点都有一定的盲目性。

科普君以为,下面两个技巧可以帮助大家更好地判断。


技巧1:有数据看数据,重视中国人群的数据


临床研究结果是金标准,临床试验常用的评价指标包括:总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)等[11]

随着我国临床研发实力的快速提升,我们越来越关注以中国人群为主的研究结果,这对于制定针对中国患者的诊疗指南和临床路径起到至关重要的作用。

以肺癌为例,CheckMate 078是一项以中国患者为主的III期临床试验,纳入了 504例含铂双药化疗进展的IIIb/IV期非小细胞肺癌(451名来自中国、60%非鳞癌患者)。

研究结果显示,最短随访8.8个月时,接受纳武利尤单抗(O药)治疗的患者OS为12.0个月,显著高于多西他赛组的9.6个月,降低了32%的死亡风险[12]。基于此项研究,O药成为我国首个获批肺癌适应症的免疫治疗药物,开启了中国肺癌患者的免疫治疗时代。

在肺鳞癌方面,全球范围内PD-1/PD-L1一线治疗肺鳞癌的III期研究一直以来都不太成功,此前仅有帕博利珠单抗(K药)的KEYNOTE-407研究取得了阳性结果,奠定了晚期肺鳞癌患者一线免疫联合治疗的基础,但该研究纳入的中国患者较少,因此后续进行了中国人群扩展研究[13]。但该扩展研究也仅纳入了125例中国鳞癌患者,且其中接受免疫联合化疗方案的患者仅65例,因此我们亟需针对中国肺鳞癌患者一线免疫联合治疗的大样本量的三期临床研究。

而在今年ASCO会议期间,国产创新药替雷利珠单抗的RATIONALE 307研究显示,替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂一线治疗肺鳞癌相比化疗显著降低患者疾病进展风险52%,ORR达到74.8%(化疗:49.6%),中位PFS延长到7.6个月(化疗:5.5个月)[14],数据让人眼前一亮。更重要的是,该研究共纳入360例中国患者,是专门针对中国人群的研究,科普君非常期待它在未来临床上给我们带来更多惊喜。

无独有偶,信迪利单抗纳入348例中国患者的免疫联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌患者研究近期也宣布达到研究终点[15],最终数据如何科普君也将第一时间为大家汇报。

在非鳞状非小细胞肺癌方面,根据一项针对中国非小细胞肺癌患者一线免疫联合治疗III期临床研究(CameL研究)数据,2020版《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南》推荐卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类作为驱动基因突变阴性晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗方案(1A类证据II级推荐)[16]


划重点:

看药物疗效时,更关注以中国患者为主的研究数据,国产创新药在这一方面拥有更多可供参考的数据。


技巧2:缺数据看药理,PD-1/PD-L1大不同,精妙改造带来潜在获益


免疫治疗最大的特点就是通过调动自身的免疫系统达到抗肿瘤的目的,常见的免疫治疗有PD-1/PD-L1,它们是一种单克隆抗体(单抗)药物,看起来就像是一个“Y”,包括两个“触角”和一个“尾巴”,如下图所示[17]

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“触角”和“尾巴”各自其职,从而起到杀伤肿瘤细胞的作用。


PD-1/PD-L1单抗进入人体内后,Fab段上的可变区,也就是两个“触角”,就会开启雷达模式,与靶细胞结合(PD-1单抗的靶细胞是T细胞;PD-L1单抗的靶细胞是肿瘤细胞)。

Fc段,也就是“尾巴”的部分,则会发出信号,诱导免疫细胞杀伤靶细胞。

尽管这8个药物看上去很像,但不知道觅友们有没有听说,近期上市的PD-1/PD-L1单抗都做了Fc段改造,你知道这是为什么呢?

① PD-1单抗改造Fc段后,减少T细胞消耗,增强T细胞抗癌活性

PD-1单抗之所以能够发挥抗肿瘤的功效,在于其“触角”( Fab段)与T细胞结合,阻断T细胞与肿瘤细胞的结合,从而恢复T细胞杀死肿瘤细胞的能力。但当“触角”找到T细胞时,“尾巴”(Fc段)也可能招来其他免疫细胞(如巨噬细胞),从而导致 T细胞被巨噬细胞吞噬,影响抗癌效果。

因此,科学家们要对PD-1单抗的“尾巴”进行改造,也就是降低“尾巴”招来巨噬细胞的概率,尽可能保全T细胞不受到伤害。在已获批的PD-1单抗中,仅替雷利珠单抗进行了Fc段改造[18,19]

② PD-L1单抗改造Fc段后,让免疫治疗更安全

PD-L1单抗之所以能够发挥抗肿瘤功效,在于其“触角”(Fab段)与肿瘤细胞的强力结合,不仅能解除肿瘤细胞的“伪装”,从而让T细胞全力出击,也能透过“尾巴”(Fc段)召唤免疫细胞共同杀伤肿瘤细胞。

但有时这种杀伤能力太强,会误伤到其他正常的细胞,从而导致过强的副反应。因此PD-L1单抗需要对“尾巴”进行改造,减弱“尾巴”召唤其他免疫细胞的能力,让免疫治疗更安全。在已获批的PD-L1单抗中,度伐利尤单抗和阿替利珠单抗均做了改造[20]




第三招:精益求精

药品生产工艺

确保高质量、更安全


科普君发现,除了疗效和价格,安全性是觅友们最关注的内容了,尤其是对于长期治疗的患者而言,副反应严不严重、对生活质量的影响大不大,是非常关键的考量因素。

因此,在攻略的最后,我们来关注一下这些免疫药物的生产工艺,因为生产质量与药物的安全性有着密不可分的关联。

目前在中国获批上市的4种进口免疫治疗药物都是由这些“世界大药厂”自家生产,拥有上百年的生产经验。国产创新药中,百济神州的替雷利珠单抗携手另一家“世界百年老店”——勃林格殷格翰生物药业(中国)有限公司进行生产[21],其余国产创新药均由位于江苏的本土厂家生产。觅友们可以通过说明书查询具体生产厂家。

好了今天的攻略就先做到这里,在攻略的最后依然还要唠叨一下,治疗主要看疗效,国产未必比进口差,价格不是唯一决策因素,综合考虑,最适合的才是最好!



文章总结

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参考文献:

[1]. 第二届百济神州实体肿瘤高峰论坛,吴一龙教授圆桌分享环节, https://mp.weixin.qq.com/s/wUlhCqpkyJaVQGSFttZsKg

[2]. 中国医师协会肿瘤医师分会. Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2020年版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2020(1).

[3]. 方文峰,张力.将至已至,未来可期——2019年肺癌免疫治疗年终盘点[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2020,6(01):53-58.

[4]. 周彩存,王洁,等.中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识(2019年版)[J].中国肺癌杂志,2020,23(02):65-76.

[5]. 上海罗氏制药有限公司. 阿替利珠单抗注射液说明书. (更新日期:2020年04月07日)

[6]. “找药宝典”公众号. 8款PD-1/PD-L1谁才是最佳选择?(引用时间:2020年7月14日)

[7]. Garon EB, et al. Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non‒Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study. J Clin Oncol. 2019;37(28):2518-2527.

[8]. Ⅲ期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识(2019版)[J].中华肿瘤杂志,2019(12):881-890.

[9]. 美国国立综合癌症网络. NCCN clinical practice guidelines in Oncology:Non-Small Cell Lung Cancer(2020.V6).2020年6月15日.

[10]. 表中药品说明书、药物慈善援助项目官网

[11].国家药品监督管理局. 国家药监局关于发布晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则. 2019年9月10日.

[12]. Wu YL,  et al. Nivolumab Versus Docetaxel in a Predominantly Chinese Patient Population With Previously Treated Advanced NSCLC: CheckMate 078 Randomized Phase III Clinical Trial. J Thorac Oncol. 2019;14(5):867-875.

[13]. Cheng Y, Zhang L, Hu J, et al. LBA20 Keynote-407 China Extension study: Pembrolizumab (pembro) plus chemotherapy in Chinese patients with metastatic squamous NSCLC[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(Supplement_9): mdz446. 019

[14]. Jie Wang, et al. 2020 ASCO, Abstract 9554.

[15]. http://innoventbio.com/#/news/199

[16]. 中国临床肿瘤协会. 非小细胞肺癌诊疗指南(2020版)[M]. 北京:人民卫生出版社,2020.

[17]. Beck A, et al. Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(5):315-337.

[18]. Zhang T, et al. Thebinding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact on itsbiological functions. Cancer Immunol Immunother. 2018;67(7):1079–1090.

[19]. Chen X, et al. FcγR-Binding Is an Important Functional Attribute for Immune Checkpoint Antibodies in Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2019;10:292.

[20]. Carter PJ, Lazar GA. Next generation antibody drugs: pursuit of the 'high-hanging fruit'. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(3):197-223.

[21]. 百济神州(上海)生物科技有限公司. 替雷利珠单抗注射液说明书. 


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