先苦后甜,PD-1免疫治疗副作用预示更长生存

2020-09-25  全部


近日,一项研究探索了免疫检查点抑制疗法引发的垂体功能障碍与其疗效之间的关系。研究人员发现,在非小细胞肺癌和黑色素瘤患者中,免疫治疗引发的低钠血症和垂体功能障碍与良好的预后显著相关。


免疫检查点抑制剂包括CTLA-4抗体和PD-1抗体,目前已成为治疗晚期恶性肿瘤的有前途的治疗方法。但是,免疫检查点抑制疗法可能引起不良事件,称为免疫相关不良事件(irAE),包括肺炎,皮肤毒性,结肠炎和内分泌功能障碍等。


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我们知道,大脑控制人们自主或不自主的行为,垂体作为大脑中的一部分,也是体内最复杂的内分泌腺,在我们的机体代谢、生长发育、繁殖和免疫等方面起着重要作用。


垂体功能障碍是免疫治疗的副作用之一

该研究为了探索这种副作用是否会影响肿瘤患者的总生存期(OS),纳入174名接受ipilimumab(伊匹单抗),nivolumab(纳武利尤单抗),pembrolizumab(帕博利珠单抗)或atezolizumab(阿替利珠单抗)治疗的患者(包含108名非小细胞肺癌患者,66名恶性黑色素瘤患者)进行垂体功能障碍和总生存期评估。


结果在28名患者中观察到了垂体功能障碍,并且出现垂体增大或不增大两种疾病类型,都伴随着促肾上腺皮质激素的(ACTH)缺乏。


这些患者暂停了PD-1或CTLA-4抗体的治疗,接受生理剂量的氢化可的松(10-20mg/天)激素治疗,情况稳定后继续重新使用相同剂量的免疫检查点抑制剂治疗肿瘤。

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可以看出,垂体功能障碍时表现为垂体增大(图A)或不增大(图C),经过6个月的激素治疗后,垂体缩小(图B)或无变化(图D)。


免疫治疗引发的垂体功能障碍患者预后更好

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经过统计分析,在非小细胞肺癌和黑色素瘤患者中,发生免疫治疗相关不良反应的患者总生存期比没有发生不良反应的患者更长(图A、B)。

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并且,因免疫治疗引发的垂体功能障碍的患者,总生存期比没有发生该副作用的患者显著延长(图E、F)。


研究同时分析了几种免疫相关的副作用,发现与非小细胞肺癌或恶性黑色素瘤患者的总生存期无关。


这项前瞻性研究的结果清楚地表明,垂体功能障碍的发生率比以往的报道要高得多。在先前的研究当中,由于垂体功能障碍的临床表现(如疲劳、食欲不振和体重减轻等症状)同样发生在肿瘤患者当中,因此,免疫治疗引发的垂体功能障碍可能被忽略了。


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研究PD-1或CTLA-4抗体诱发的垂体功能障碍与癌症患者总生存期之间的关系,可以预测这种副作用给接受免疫治疗患者带来的疗效。尽管垂体功能障碍有时在免疫检查点抑制剂疗法后的数月后才发生,但仍可以将它作为预测这些类型恶性肿瘤免疫疗效的潜在生物标志物。


如何治疗在免疫治疗期间发生垂体功能障碍

研究中提到,免疫检查点疗法可能引起两种垂体功能障碍:垂体增大或不增大,但两者均伴有垂体激素缺乏。所幸的是,经激素治疗后稳定的垂体功能障碍患者,都取得了更长的生存获益。


此外,该研究还发现,伴随免疫治疗出现的垂体功能障碍患者,低钠血症的发生率明显更高这表明,接受PD-1或CTLA-4抗体抑制剂进行免疫治疗的患者,如观察到血钠偏低或乏力、呕吐等症状,应测量血液中的促肾上腺皮质激素和皮质醇水平,以尽早诊断是否出现垂体功能障碍的发展。


所以,在免疫治疗中发生低钠血症时,应考虑及时测量垂体激素,判断免疫检查点抑制剂是否引发了垂体功能障碍的副作用,并及时使用氢化可的松等激素疗法进行对症治疗。并且有信心战胜副作用和癌症,因为免疫治疗发生垂体功能障碍的患者,可能有着更佳的生存获益。




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