打破循环怪圈,让卵巢癌“困难户”不再困难!
2021年10月15日 卵巢癌

觅友们或许都知道,卵巢癌被冠以“沉默杀手”这一称号不是一天两天了,正因为约70%的患者在确诊时已是晚期(III、IV期),且它的病死率位居妇科恶性肿瘤的首位[1],因此多年来,卵巢癌都难以摆脱“沉默杀手”的头衔。

 
但大家是否想过,为什么卵巢癌的病死率如此之高呢?其实是因为,目前卵巢癌治疗领域仍有许多空白急需填补,就比如,复发率高达80%~85%的情况得不到控制[1]一些患者对于化疗药物的耐受性反复无常,耐药问题同样等待着被改善......
 
不过值得庆幸的是,随着医疗水平的步步推进,近年来卵巢癌的治疗领域惊喜不断,那么这些棘手的问题究竟能否得到解决呢?快随互助君来一探究竟吧~


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图片来源:摄图网


耐药患者为何成了“困难户”?


大多数卵巢癌患者即使在接受过规范的治疗后,仍会在6~18个月内出现复发,甚至是多次复发[2]复发次数若增加,治疗空窗期则缩短了,患者们就容易出现耐药。也就是说,后续的化疗将不再对肿瘤细胞造成威胁,耐药患者便成了治疗的“困难户”。

 

当然,出现耐药的原因不单是因为多次复发。

 

准确来说,耐药分为原发性和获得性耐药,原发性耐药的情况较少,这类患者由于有先天的耐药基因而对化疗药物存在抗药性;而获得性耐药的患者约占70%~80%[3]他们对药物的敏感性随着化疗次数的增加而降低,甚至消失,导致药物对肿瘤的疗效差或无效。


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图片来源:摄图网

 

然而,任何一种药物都可能出现耐药,但每种药物的耐药机制却是不同的。以当前的热点药物PARP抑制剂为例,其耐药机制较为复杂,主要包括以下几种[4]


(1)用药后引起基因突变,使药物不能与肿瘤驱动靶标分子再结合,进而导致耐药。

 

(2)药物进入机体后,组织的微环境会发生变化,其中包括肿瘤细胞、微环境基质细胞的基因组学变化,这种生物系统的重新编程使肿瘤细胞能够避开药物的作用,导致药物失效。

 

(3)细胞因子、表观遗传的异常、肠道菌群变化等因素都可能引发耐药。

 

(4)在一些耐药蛋白的作用下,化疗药物会被外排到癌细胞外,失去发挥疗效的场地,因此药效不佳,这些耐药蛋白包括P-糖蛋白(P-gp)等[5]


耐药其实是多因素、多机制共同作用的结果,因此每位患者耐药的情况是不同的,有的仅对一种药物耐药,有的则是对多种药物耐药......

 

有研究发现[6]引起肿瘤多药耐药的重要原因之一,就是P-gp的过表达。当药物进入机体与P-gp结合后,P-gp将充当“药物外排泵”的角色,把药物泵出癌细胞之外,导致细胞内药物浓度降低,也就造成了化疗失败的现象[6]

 

改善耐药,打破恶性循环的

新生主力竟是它?


耐药,是影响肿瘤化疗疗效和预后的主要因素之一[7],它让复发的患者逐步陷入了“反复复发、反复化疗”的怪圈之中,患者们被动地等待复发,并逐渐无药可用,被迫进入了生命的倒计时状态......

 

因此,要想改善卵巢癌“高复发率、低预后”的现状,解决耐药问题尤为关键。

 

虽然每种药物都可能出现耐药,且靶向药的耐药逆转“任重而道远”,但可喜的是,随着耐药机制研究的不断深入,克服耐药的策略也逐渐有了眉目!

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图片来源:摄图网
 
就比如,基于P-gp耐药机制,已有三代P-gp抑制剂在体外研究中取得显著进展,且新型P-gp抑制剂(如欧塔他赛ortataxel)也能够通过调控P-gp的转运来抑制P-gp过表达导致的耐药[8]
 
而对于卵巢癌患者来说,耐药问题也有了新希望!目前国内已有低耐药性的PARP抑制剂“帕米帕利”问世,是国内首款获批用于治疗铂敏感及铂耐药复发性卵巢癌的PARP抑制剂。
 
相较于其他药物,它之所以有低耐药的优势存在,是因为它并非P-gp这类“药物外排泵”的底物,因此P-gp无法将帕米帕利泵出细胞外。研究发现,帕米帕利的外排比<2,且当其与P-gp抑制剂合用时,外排比下降<50%。
 
也就是说,帕米帕利在肿瘤细胞内的浓度要高于其他的PARP抑制剂,并且能够维持较好的胞内浓度,使机体的抗药性降低,疗效增强。除此之外,Ⅱ期临床试验( BGB-290-102研究)的数据显示,铂耐药患者在服用帕米帕利后,总客观缓解率达到31.6%,持续缓解时间有11.1个月。

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图片来源:摄图网
 
基于这些数据带来的巨大惊喜,浙江省肿瘤医院的陈仲波教授表示:帕米帕利不是P-gp底物,因此可能更适合化疗耐药或PARP抑制剂耐药后的患者[9]。复旦大学附属肿瘤医院的吴小华教授也指出:PARP抑制剂的耐药大多是获得性的,如果在一线就开始使用帕米帕利,可能就不会产生耐药[9]
 
由此可见,帕米帕利的独特机制有望填补当前卵巢癌治疗的空白领域,且针对P-gp过表达引起的耐药问题,也有极大潜力去攻克!

 

呼吁:

以更亲民的价格,治愈更多患者


然而,尽管帕米帕利的独特优势极具吸引力,但有不少患者仍然“敬而远之”,这是为什么呢?

 

互助君了解到,由于帕米帕利尚未进入医保,因此很大一部分患者是因为无法承担高昂的价格而放弃选择帕米帕利来治疗。

 

作为当前国内唯一获批可同时用于治疗铂敏感和铂耐药复发性卵巢癌患者的PRAP抑制剂,高昂的价格“劝退”的其实不只是部分患者的治疗选择,更是一些复发患者的“救命稻草”啊!

 

碍于目前PARP抑制剂被纳入医保的主要适应症均为维持治疗,复发患者尚无针对性的靶向药物可用。这无奈的现状,让一些身负沉重经济负担的患者们被迫放弃了更好的治疗选择,有些患者还可能因此耽误治疗,导致病情进展......

 

要知道,铂敏感复发的患者尚有机会采用含铂化疗方案进行治疗,而铂耐药患者通常只能选用非铂类药物进行化疗,但治疗的效果往往不太理想。据统计,铂耐药患者经二线单药化疗后的客观缓解率仅为10%~30%[10]


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图片来源:摄图网

 

因此,如果帕米帕利能顺利进入医保的话,那将会拯救更多正处于“悬崖边缘”的患者们,以及他们的家庭!

 

值得庆祝的是,7月30日,医疗保障局表示,2021年共有271个药品已通过初步的形式审查,而帕米帕利也在其中[11]。如果帕米帕利能够成功通过评审及年末的谈判进入医保,其价格将会有进一步的下降空间,能大大减轻患者们的经济压力。

 

每年的医保谈判即将到来,就让我们一同呼吁,助力帕米帕利及更多卵巢癌的治疗药物能够顺利纳入国家医保!


参考来源:

[1]《复发性卵巢癌诊断治疗进展——复发性卵巢癌的诊断》薛凤霞等
[2]《耐药性复发卵巢癌治疗药物的研究进展》韩萍等
[3] Sood AK, et al. Drug resistance in ovarian cancer: from the laboratory to the clinic.
[4]《丁健院士:靶向药物耐药!这一世纪难题的发生机制和逆转策略》中国妇产科在线
[5]《卵巢癌化学药物治疗耐药的研究现状和发展趋势》陈建利等
[6]《抑制P-糖蛋白转运体功能在逆转肿瘤多药耐药中的研究现状及进展》李甲等
[7]《p-糖蛋白介导的肿瘤多药耐药机制及其逆转策略》杜慧慧等
[8]《p-糖蛋白抑制剂的研究进展》杨慧莹等
[9]《百愈芳泽,巢向新生—帕米帕利专家访谈峰会:帕米帕利开启“去化疗”新时代》肿瘤资讯
[10]《铂耐药卵巢癌迎来靶向化疗双口服突破!中国研究荣登柳叶刀·肿瘤》医学界肿瘤频道
[11] 国家医疗保障局:《2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查的药品名单公示工作解读》、《关于公示2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品及信息的公告》
责任编辑:觅健互助君
封面图片来源:摄图网


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